1998年9月28日,美国中西部浣熊市郊外发生离奇命案,多名警员与市民失踪,警局随即派出特别行动小队前往调查。小队成员包括队长威斯克、副队长吉尔·瓦伦丁、队员克里斯·雷德菲尔德、巴瑞·伯顿和雷贝卡·钱伯斯。
小队抵达现场后,发现了一个废弃的洋馆。洋馆内阴森恐怖,到处都是血迹和尸体。小队成员在洋馆中遭遇了各种各样的怪物,包括丧尸、舔食者、追踪者等。他们一边与怪物战斗,一边寻找失踪人员的下落。
在探索洋馆的过程中,小队成员逐渐了解到洋馆的秘密。原来,洋馆是Umbrella公司的一处秘密研究基地,该公司在这里进行着各种人体实验。这些实验导致了病毒泄露,整个浣熊市都被病毒感染,变成了人间地狱。